10チームが出場し、ホーム＆アウェイ方式による2回戦総当たり戦を行う高円宮杯 JFA U−18サッカープリンスリーグ2021関西が4月4日にJ-GREEN堺で開幕する。

　高円宮杯 JFA U-18サッカープリンスリーグ2019 関西覇者の阪南大高(大阪)は大阪産大附(大阪)と激突。高円宮杯 JFA U-18サッカープリンスリーグ2019 関西2位の京都橘(京都)は履正社(大阪)と対戦する。金光大阪(大阪)は三田学園(兵庫)と対戦する。また、昨年度行われた高円宮杯 JFA U−18サッカースーパープリンスリーグ2020 関西2位の東海大仰星(大阪)は初芝橋本(和歌山)と激突する。なお、興國(大阪)対大阪桐蔭(大阪)は順延となっている。

【第1節試合カード】
阪南大高 - 大阪産業大附
履正社 - 京都橘
興國 - 大阪桐蔭※順延
金光大阪 - 三田学園
東海大仰星 - 初芝橋本