前回大会を制した桐蔭学園

　第100回全国高校サッカー選手権神奈川予選の2次予選の組み合わせが決まっている。本大会は、新型コロナウイルス感染症拡大防止の観点から無観客試合で実施される。

　2次予選は1次予選突破校とシード校を合わせた39校が冬の全国の舞台をかけて激突する。第99回全国高校サッカー選手権神奈川予選優勝の桐蔭学園や2年ぶりの王座奪還を目指す令和3年度関東高校サッカー大会神奈川予選覇者の日大藤沢、3年ぶりの王座奪還を目指す名門・桐光学園などは2回戦からの登場。令和3年度全国高校総体（インターハイ）神奈川予選ファイナリストの東海大相模と相洋は3回戦からの登場となっている。なお2次予選は9月11日に県内の各会場で開幕を迎える。