第100回全国高校サッカー選手権神奈川予選の2次予選2回戦が10月23日に行われた。

　2回戦からは第99回全国高校サッカー選手権神奈川予選優勝の桐蔭学園は藤沢清流に3-1で勝利。大和西と対戦した2年ぶりの王座奪還を目指す令和3年度関東高校サッカー大会神奈川予選覇者の日大藤沢は前半を1-0で折り返すと後半に一挙4点を追加し5-0で快勝した。3年ぶりの王座奪還を目指す名門・桐光学園は横浜隼人を3-0で退けた。慶應義塾対座間はPK戦の末に座間に軍配が上がった。その他、法政二や湘南工大附などが勝ち進んでいる。なお、令和3年度全国高校総体（インターハイ）神奈川予選ファイナリストの東海大相模と相洋は30日に行われる3回戦からの登場となっている。